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免于临床试验的体外诊断试剂临床评价手艺指导原则

2021-10-06 00:10

免于临床试验的体外诊断试剂临床评价手艺指导原则

一、体例目的

对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人应接纳非临床试验的方法确认产品知足使用要求或者预期用途，包括将待评价试剂与境内已上市产品举行同品种要领学比对研究，证实待评价试剂与已上市产品实质等同；或接纳待评价试剂与参考丈量程序或诊断准确度标准举行较量研究的方法，考察待评价试剂与参考丈量程序或诊断准确度标准的切合率/一致性。

本指导原则旨在为申请人对免于临床试验的体外诊断试剂临床评价提供手艺指导，同时为药品监视治理部分对该部分资料的手艺审评提供参考依据。

二、适用规模

本指导原则适用于列入免于临床试验体外诊断试剂目录（以下简称“目录”）产品的临床评价。

对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人应提交申报产品与“目录”对应项目的比照资料，该资料应能证实申报产品与“目录”所述的产品具有等同性。

对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人可依据本指导原则的要求举行临床评价，也可依据《体外诊断试剂临床试验手艺指导原则》的要求举行临床试验。

三、基来源则

对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人可将待评价试剂与境内已上市产品举行比对，证实待评价试剂与已上市产品实质等同，或与参考丈量程序/诊断准确度标准检测效果具有优异的一致性。此地方述实质性等同，指预期用途相同，且具有相同的清静性与有用性。

申请人应接纳最终定型的试剂举行临床评价。举行临床评价之前，应确定产品的基天性能，通常包括适用的样本类型、特异性、细密度、检出限和/或定量限、丈量区间、阳性判断值、参考区间等，以便为待评价试剂举行临床评价提供依据。

如通过临床评价无法证实待评价试剂与境内已上市产品实质等同，或与参考丈量程序/诊断准确度标准检测效果具有优异的一致性，应通过临床试验的方法对申报试剂举行评价。

四、详细要求

（一）同品种要领学比对研究

1.比照试剂的选择

免于临床试验的体外诊断试剂，如接纳本指导原则所述方法举行要领学比照，应通过比对剖析确定与待评价试剂相相宜的境内已上市产品作为比照试剂。

申请人应首先看待评价试剂与境内已上市产品的预期用途举行比对剖析。预期用途是指体外诊断试剂的一样平常用途或功效，包括样本类型、被测物和顺应证等。顺应证是指体外诊断试剂诊断、预防、展望、治疗监测或预后视察的疾病或状态，包括适用人群。如待评价试剂的预期用途在境内已上市产品的预期用途领域内，则以为二者具有相同的预期用途。如待评价试剂与境内已上市产品的预期用途保存功效差别（如：划分用于辅助诊断和治疗监测）、适用人群差别（如：划分用于成人和儿童）等，则以为二者具有差别的预期用途。

预期用途相同时，申请人需继续对二者的基来源理、性能指标、阳性判断值、参考区间等举行比对剖析。如保存差别，申请人还需进一步评估差别是否会对人体样本的检测性能爆发显着差别。如二者间的差别不会对人体样本的检测性能爆发显着影响，则以为具有可比性。如二者的基来源理（要领学）差别较大或性能指标差别较大等，应详述差别对人体样本的检测性能的影响

综上，比照试剂需知足以下条件：

（1）境内已经取得上市允许；

（2）与待评价试剂具有相同的预期用途；

（3）关于定量试剂，比照试剂与待评价试剂的检测效果应具有相同的计量单位或二者之间的计量单位可相互转化；

（4）优先选择与待评价试剂检测效果误差较小的试剂，不建议选择性能劣于待评价试剂的作为比照试剂。

2.试验所在

试验历程由申请人举行治理并认真试验数据的真实性、合规性及完整性。境外申请人如需举行中国境内开展的要领学比对研究，应通过其在中国的署理人在中国境内开展试验。

申请人也可以提交在境外完成的试验资料，资料内容应知足本指导原则的手艺要求。申请人还应充分思量盛行病学差别、受试人群的差别、使用的情形与条件差别等对研究效果爆发的可能影响。须要时，申请人应针对差别因素在我国境内举行增补研究。?????

3.试验职员

试验操作职员应为具有响应试验能力的专业手艺职员，并熟悉待评价试剂和比照试剂的检测流程。

4.试验样本

应接纳与预期用途声称样本类型一致的人体样本举行试验，样本配景信息应清晰，样原泉源应可溯源。样本配景信息包括但不限于：样原泉源、唯一且可追溯的编号、样本类型和其他与该检测相关的配景信息（如年岁、性别、滋扰因素等）；关于试剂检测效果有明确疾病指向的产品，其纳入的样本所泉源的病例应有明确的临床诊断信息。

样本收罗方法及稳固性应切合待评价试剂和比照试剂说明书有关要求。原则上，应接纳临床真实样本举行研究。当遇真实样本浓度无法笼罩检测规模时，应充分叙述无法获得的依据，酌情接纳从类似病史患者获取的混淆样本，一样平常而言，混淆样本不应凌驾总样本量的20%。如特定的临床样本无法获得，可适当接纳稀释或者经处置惩罚去除剖析物获得低浓度样本、添加剖析物获得高浓度样本等人工制备样本。人工制备样本应充分思量样本的配景信息，基质效应等影响因素。

5.试验时间

试验应思量惠临床现实使用情形和日间细密度影响，在包管切合样本稳固性的条件下，设定合理的一连时间，如3～20天，应对所有样本举行编盲，接纳待评价试剂和比照试剂划分举行随机检测，整个试验应有质量控制。

6.试验要领

试验要领可参考境内外有关要领学比对的手艺指导文件，并重点关注以下内容。

6.1定量产品

6.1.1样本要求

应选择浓度笼罩线性/丈量区间的预期适用人群样本和滋扰样本举行研究。研究应纳入一定命目样本，一样平常不少于100例，并注重医学决议水平和丈量区间内的各个浓度水平均应包括一定命目的样本。

试验前应预先设定可接受偏倚的限值，如比对研究试验效果无法抵达预设标准，可适当扩大样本量举行评价。

若是待评价试剂与比对要领对差别人群亚组体现出差别的性能，则应对差别的人群亚组举行分层统计，每小我私家群应划分纳入至少100例样本。

若是待评价试剂对差别的人群具有差别的参考区间，则应对差别的人群举行分层统计，每小我私家群应划分纳入至少100例样本。注重：此处不包括已知的心理转变（如女性心理周期、性别、年岁等），爆发的差别参考区间的情形。

申请人还应凭证产品的预期用途，适用人群、临床顺应证、差别亚群基因型分派、临床使用中的可接受标准等综合情形充分思量种种影响因素，接纳合理的要领确定样本数目。

6.1.2数据剔除

在数据网络历程中，应对所有数据实时纪录并检查。如确定某些异常效果由可诠释、可接受的缘故原由引起，应纪录缘故原由并将其剔除出数据剖析。如不可确定缘故原由，须将原始效果保保存数据集中。

6.1.3统计剖析

申请人应综合思量数据特征等因素，确定详细的统计剖析要领，并提供其选择依据。定量产品的统计剖析通常接纳如下顺序举行。

6.1.3.1数据作图与审查

完成数据网络后，应先绘制散点图和差别图，对数据举行剖析和审查，视察数据是否笼罩了线性/丈量区间以及是否保存离群值，并起源相识待评价试剂和比照试剂丈量值之间的潜在变异特征，确定怎样更好地表征这些差别。

散点图和差别图可显示待评价试剂和比照试剂的较量效果。其中，散点图应显示所有数据，其x轴体现比照试剂的丈量效果，y轴体现待评价试剂的丈量效果，x轴和y轴应使用相同的数值规模和间距。差别图的x轴体现丈量浓度（如：待评价试剂和比照试剂的丈量平均值），y轴体现待评价试剂和比照试剂丈量值的差值（如：二者的绝对差值或百分比差值）。申请人可凭证详细情形选择特定类型的差别图，详细可参考海内外相关指南文件。

6.1.3.2盘算相关系数或决议系数

6.1.3.3回归剖析

应凭证散点图和差别图判断数据是否知足响应的假设条件，并据此确定最佳的回归剖析要领。常见的回归剖析要领包括Deming回归、Passing-Bablok回归剖析和最小二乘回归等。

回归剖析一样平常包括：获得线性回归方程，b是回归系数，a是截距，x代表比照试剂的检测效果，y代表待评价试剂的检测效果，并盘算回归系数及截距的95%可信区间。

亦可举行假设磨练评价二者偏倚。一样平常对回归方程中的截距a和回归系数b举行假设磨练。

6.1.3.4 评价待评价试剂与比照试剂的偏倚

应通过区间预计评价待评价试剂与比照试剂的偏倚。一样平常将医学决议水平处的预期偏倚及其95%可信区间与申请人声称的可接受偏倚的限值举行较量�？山邮芷械南拗涤缮昵肴俗裳俅不购笃局ち俅残枨笊瓒�，或者参考相关的海内外标准等设定。若是预期偏倚的95%可信区间未凌驾申请人声称的可接受偏倚的限值，说明待评价试剂与比照试剂的检测效果切合预期偏倚标准。若是预期偏倚的95%可信区间凌驾申请人声称的可接受偏倚的限值，但包括可接受偏倚的限值，此时申请人应继续通过扩大样本量和/或特殊对样本举行剖析等方法，评价待评价试剂与比照试剂的检测效果的偏倚是否可接受。

6.1.3.5定量产品统计剖析中应注重的问题

（1）如泛起离群值，应对离群值爆发缘故原由举行剖析，并举行两次统计剖析（包括/不包括离群值），如两次统计剖析的效果纷歧致，应举行合理剖析。

（2）相关系数仅能体现待评价试剂与比照试剂线性相关关系的亲近水平，而非一致性，因此，不可仅接纳相关系数评价二者的一致性。

（3）应在散点图上显示两条直线，一条为y=x的直线，另一条为拟合回归直线。

6.2定性产品

6.2.1样本要求

样本所泉源的病例应能代表预期适用人群。研究应纳入一定命目的阳性样本和阴性样本，一样平常各不少于50例，并注重包括一定命目的阳性判断值周围的样本和滋扰样本。研究样本数目将影响可信区间宽度，扩大样本量，将获得更窄的可信区间。

申请人应凭证产品的预期用途、适用人群、临床顺应证、差别亚群基因型分派、临床可接受标准等综合情形充分思量种种影响因素，接纳合理的要领确定样本数目。

6.2.2数据网络时代检查

在数据网络历程中，应对所有数据实时纪录并检查。如确定某些异常效果由可诠释的缘故原由引起，应纪录缘故原由并将其剔除出数据剖析。如不可确定缘故原由，须将原始效果保保存数据集中。

6.2.3统计剖析

申请人应综合思量数据特征等因素，确定详细的统计剖析要领，并提供其选择依据。评价待评价试剂与比照试剂的一致性。

以R×C表的形式总结待评价试剂和比照试剂的检测效果，并据此盘算二者的阳性切合率、阴性切合率和总切合率。同时，盘算阳性切合率、阴性切合率和总切合率的双侧95%可信区间。

6.2.4纷歧致效果的处置惩罚

待评价试剂与比照试剂的纷歧致可能源于待评价试剂或比照试剂的误差，纷歧致效果可通过“诊断准确度标准”或其他合理要领举行确认并剖析缘故原由，确认效果不应纳入统计剖析。

6.3半定量产品

本指导原则所述半定量产品一样平常指效果报告为多个品级（如：阴性、+、++或+++）的试剂。该类产品的样本要求、试验时间温顺序等，可参考定量或定性产品的相关要求，详细视产品特点而定。

半定量产品所接纳的统计剖析要领也应视情形而定，一样平常可接纳如下要领评价待评价试剂与比照试剂的一致性。首先，接纳R×C体现待评价试剂与比照试剂的检测效果。在R×C表中，待评价试剂与比照试剂的品级数为多个品级，且二者的品级数相等，如“阴性，+，++”等。然后，盘算二者在各品级的单项切合率、总切合率及95%可信区间，还可同时举行假设磨练，如Kappa磨练，并盘算Kappa值的双侧95%可信区间等。

6.4差别样本类型

若是待评价试剂包括几种样本类型，应举行样本适用性研究。关于研究中显示可比的样本（如血清和血浆），可仅选择一种样本类型举行要领学比对研究。关于研究中显示不可比的样本（如：血液和尿液样本），应凭证本指导原则，各选择不少于100例样本，对每种样本类型划分举行要领学比对研究。?

此地方述可比样本，一样平常指：性能指标相同、阳性判断值相同、预期人群一致、临床意义相同。反之，则应视为不可比样本。

6.5统计剖析中应注重的问题

6.5.1样本剔除应有合理理由，不可随意剔除。如确需剔除，应说明剔除数目及理由。

6.5.2应参考权威手艺指南等，凭证产品适用的统计剖析模子，盘算斜率、截距、医学决议水平的预期偏倚、阳性切合率、阴性切合率、总切合率及其95%可信区间等。

6.5.3如比对研究接纳稀释或者经处置惩罚去除剖析物获得低浓度样本、添加剖析物获得高浓度样本等人工制备样本时，应举行两次统计剖析（包括/不包括人工制备样本），并对统计效果举行合理剖析。

（二）与参考丈量程序或诊断准确度标准举行较量研究

若有参考丈量程序或诊断准确度标准，也可参照本指导原则“（一）同品种要领学比对研究”章节相关要求，接纳待评价试剂与参考丈量程序或诊断准确度标准举行比对研究。参考丈量程序指被接受作为提供适合其预期用途的丈量效果的丈量程序。诊断准确度标准指使用一种要领或团结多种要领，包括实验室检测、影像学检测、病理和随访信息在内的临床信息，来界定状态、事务和关注特征有无的标准。

（三）变换事项相关的要领学比对研究

关于变换事项相关的要领学比对研究，一样平常接纳变换后产品与变换前产品举行比对研究。如变换后产品与变换前产品不具有可比性，应接纳变换后产品与其他已上市产品举行要领学比对研究，详细要求可参考本指导原则。

五、临床评价报告要求

报告应至少包括如下内容：待评价试剂与比照试剂/参考丈量程序或诊断准确度标准的形貌性比对剖析以及比对性能数据。报告应由试验职员签字，并由申请人和/或署理人签章。

（一）形貌性比对剖析

如接纳同品种要领学比对研究，申请人应提交待评价试剂与比照试剂的详细比对剖析资料，应详述二者的异同，并提交异同泉源的支持资料。如二者保存差别，申请人还应提交差别是否会对人体样本的检测性能爆发显着影响的评估资料。比对剖析项目包括但不限于附件所列项目，若保存不适用项目，应说明不适用的理由。

如接纳参考丈量程序或诊断准确度标准作为比照要领，申请人应详细说明选择参考丈量程序或诊断准确度标准作为比照要领的理由，并提交所选参考丈量程序或诊断准确度标准的详细资料，包括操作要领、判断标准等。

（二）比对性能数据

比对性能数据应对试验设计、试验实验和统计剖析等情形举行清晰的形貌，至少包括如下内容。

1.基本信息。包括但不限于：申请人名称、试验职员、试验时间及所在、待评价试剂名称、比照试剂/参考丈量程序或诊断准确度标准、配套使用的其他试剂/仪器的产品名称、生产企业、规格/型号和批号等。

2.试验设计。详细说明样本入组、扫除和剔除标准、样本量、统计剖析要领的选择等内容。

3.试验实验情形，详细包括：

3.1样本选择情形，包括例数和样天职布等。

3.2试验历程形貌。

4.试验治理，包括加入职员、质量控制情形、数据治理、泛起的问题及处置惩罚步伐等。

5.统计剖析及评价效果总结。凭证确定的统计要领对检测效果举行统计剖析，对产品的性能举行合理评价。应详细说明申请人声称的可接受偏倚的限值或可接受一致性的限值简直定依据，并详细说明统计剖析中各盘算公式及其泉源、以及选择的理由。如涉及统计软件，应明确所接纳的统计软件及软件版本号。

6.数据汇总表

应以表格形式对入组样本举行汇总形貌，至少包括以下内容：可溯源样本编号、样本类型、待评价试剂和比照试剂或参考丈量程序/诊断准确度标准的检测效果、样本配景信息（如适用）等。数据汇总表应由操作者签字，并可溯源。申请人应生涯所有原始试验数据备查。

六、其他资料

除以上评价报告外，有关待评价试剂对人体样本检测性能评价的相关文献，可作为增补资料提交。

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泉源：NMPA

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